精诚医学情报中心通讯 第8期

药物警戒系列

第1篇：药物警戒综述

药物警戒一词，英文是Pharmacovigilance，缩写为PV，源于古希腊语pharmko(意为药物)及拉丁词vigilare(意为警戒)，1974年由法国科学家首次提出这一概念。

一、   药物警戒的起源及其重要性

人们对药物带来的效益和风险的认识，是一个逐渐发展的过程，从最初的强调药品的有效性，到对药品安全性的关注和研究，人们在教训中总结经验，在越来越复杂的药品运用中提高对药品安全性的警惕。1961年的“反应停”事件想必大家都不陌生，因母亲怀孕期间服用沙利度胺治疗早期妊娠反应减少呕吐，导致数千海豹肢婴儿出生，就是因为该药在上市前没有做好充分的临床研究以及药品不良反应的监测，才导致了这样的悲剧。1968年WHO启动国际药物监测合作计划，提倡建立国家药物警戒中心，并于2002年在《药物警戒的重要性：药品安全性监测》中明确指出：药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、临床或临床前药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。定义说明药物警戒贯穿于药物发展的始终，即从药物的研究设计就开始着手直到上市使用的整个过程。^[1]

二、   药物警戒在欧美药品监管领域的应用

从1974年法国科学家首创药物警戒一词至今，药物警戒的概念经历了40余年探讨和研究，其内容、方法、手段也日渐清晰，一些国家和地区（如美国和欧盟）已经将药物警戒引入了药品监管的制度层面，形成了比较完善的药物警戒法律法规和技术体系。^[2]

（一）美国

美国主管药物警戒的机构为美国食品药品监督管理局（FDA），是全球最有权威的药监机构之一，其致力于本国食品、药品的安全健康发展，拥有较健全的药物警戒体系，美国药物警戒监管体系分三个层面：法律，法规和指南文件，从源头上保障和促进了药物警戒工作的实施和开展。在FDA中药物警戒工作的主要承担部门为药品评价和研究中心（CDER），CDER中的监测与流行病学办公室和药物警戒的关系最为密切，是中心内药物警戒的主要负责部门；与药物警戒相关的法律法规均编录在美国《联邦食品、药品和化妆品法案》和《联邦法典》第21卷中；FDA发布了若干指南文件，以指导企业开展药物警戒工作，目前FDA已发布了近30个关于上市后安全工作的指南，用于指导生产企业如何开展上市后安全工作。例如2009年10月，FDA公布了《风险评估与降低策略（REMS）以及评估和修改的格式和内容》指南，指出REMS的制定应遵守此要求。目前FDA共发布了5个与REMS相关的指南文件；FDA在2012年3月发布了《药物安全信息——FDA与公众的沟通》指南，以增加向公众发布药品安全信息的公开性和透明度；此外，FDA还分别于2015年4月及2016年9月发布了《REMS：对行业的修改和修订》指南、《FDA在决定一个REMS是否是行业必要指导的法定因素方面的应用》指南等。^[2]

（二）欧盟

欧盟开展药物警戒较早,具备比较完善的药物警戒体系,其药物警戒体系中，EMA（欧洲药品管理局）在药品批准和监督方面起关键作用，该局下设了7个科学委员会，属于EMA的分支机构。其中与药物警戒密切相关的委员会是“药物警戒和风险评估委员会”，简称PRAC。该委员会由各成员国代表、相关领域专家、患者和医疗专业人员代表组成，任期3年。委员会负责有关药物警戒的相关技术工作，提供药物警戒活动相关问题的建议，以及风险管理系统的建议，并负责监督这些风险管理系统的有效性，具体工作内容包括对药品风险的检测、评估、最小化和沟通，药品治疗作用、上市后安全性研究的评估，药物警戒系统的检查和评估等。欧盟自2010年发布了多项药物警戒的法律法规，并在2012年制定了药物警戒管理规范（GVP），旨在明确各项药物警戒任务的程序和流程，并提高欧盟的药物警戒活动能力。^[2]

三、   我国药物警戒的发展

药物警戒这个名词，是2004年9月在上海召开的“首届药物警戒和药物流行病学”研讨会上由与会专家首次提出的。在这之前,我国的药物警戒工作一直是以ADR监测的形式进行的。1999年，国家食品药品监督管理总局与卫生部联合正式颁布《药品不良反应监测管理办法（试行）》，首次立法提出开展不良反应报告和监测工作，2001年12月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》，其中第71条明确规定“国家实行药品不良反应报告制度”，从此我国正式依法开展了ADR监测工作。2007年11月29日，我国第一届药物警戒研讨会在北京召开，会议决定在药物不良反应监测体系基础上建立药物警戒制度。近十几年来，我国药物警戒发展迅速，全国数百省市都成立了药品不良反应监测机构，药品不良反应监测信息网络系统也在2011年开始试运行，为深入开展药品不良反应监测工作奠定了基础。^[3]

药物警戒和药物ADR监测及药物上市后再评价有着紧密的联系，但它们之间并不完全等同。谈到药物警戒，大家总是习惯的将药物警戒与ADR监测划上等号，事实上药物警戒是在药品不良反应监测理论和实践的基础上发展起来的，并对药品不良反应监测进行了扩展和充实，逐渐形成自身完整的理论体系。药物警戒除涵盖药物ADR监测外，还包括上市后药物的再评价和药物ADR的预警。药物警戒主要是在整个药物生命周期中对药物进行包括有效性、安全性及经济性的评估，指导和监督临床合理用药，防范药物不良事件的发生，并对民众进行药物相关知识的普及，全面提高公众的健康权益，维持社会的和谐稳定。药物ADR监测体系、药物上市后再评价及药物警戒体系的监测范围及目的也有所不同。药物ADR监测的目的是收集未知的药物ADR的信号，尽早发现未能在新药临床实验中发现的药物ADR是药物上市后再评价、药物警戒的基础；药物上市后再评价的目的是评价药物的效益、危害、有效及风险，以促进其安全合理及有效地应用是药物ADR监测的扩展，是实现药物警戒目标的有效途径；药物警戒体系则是为了监测与减少、避免药源性损害，鼓励药物安全、合理和更有效（包括经济）地使用包含药物ADR监测、上市后药物的再评价和药物ADR的预警。针对药物ADR监测体系、药物上市后再评价及药物警戒体系的区别与联系，我国在建设药物警戒体系方面也做出了不懈的努力，1998年，我国《药品生产质量管理规范》就明确指出制药企业应设立投诉与ADR报告制度，一旦遇到重大事件，须及时向有关部门报告。随后，《药品管理法》（2001年）、《医疗机构药事管理暂行规定》（2002年）、《药物临床试验质量管理规范》（2003）、《药品不良反应报告和监测管理办法》（局令第7号，2004年）等一系列法律法规陆续颁布，推动了我国药物警戒的发展和药物ADR突发事件预警机制的建立。2011年，卫生部颁布了新的《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令81号）在局令第7号文的基础上，进一步加大了ADR监测和监管力度，细化了各个条款，为落实药物ADR监测和药物安全性监管提供了依据。^[3]

四、   中国加入ICH后的新发展

2017年6月，原国家食品药品监督管理总局正式加入国际人用药品注册技术要求协调会（ICH），标志着我国药品标准在国际合作领域迈出重要的一步。从2017年11月开始，ICH工作办公室协调药审中心、评价中心人员以及中国药促会、中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会的专家，先后共组织召开了30多次会议，集中研究二级指导原则实施路线图和时间表，并在此基础上形成了《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号），并于2018年1月25日发布。按照10号公告要求，2018年2月1日起，应完全实施《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》；2018年5月1日起，应完全实施《E2A：临床研究期间安全数据的管理：快速报告的定义和标准》，部分实施《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》和《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》，即临床研究期间严重且非预期的不良反应，按照E2A的要求上报，使用M1 进行编码，E2B（R3）进行传输。2018年7月1日起，应完全实施《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》。2019年7月1日起，将按照E2B（R3）的要求，建好相应信息系统，可接受使用M1进行编码，E2B（R3）进行传输报告的药品上市后不良反应。2022年7月1日起，所有药品不良反应都将使用M1进行编码，E2B（R3）进行传输。[4] 同时，为了落实原国家食品药品监督管理总局国家药品《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号）的要求，药品审评中心于2018年4月27日发布了《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》（简称《标准和程序》），随后，国家药品监督管理局于2018年9月30日发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告-2018年第66号令》。该公告的实施旨在进一步完善药品不良反应监测制度，落实药品上市许可持有人不良反应监测主体责任，提高我国制药行业整体药品安全责任意识和管理水平。此外，该公告的实施也为我国实施ICH指导原则提供政策支持，促进我国药品不良反应监测工作与国际接轨。^[5]

随着一系列ICH指南文件落地实施，能看出我国正在努力与国际水平对接，相信在未来几年，药物警戒将在我国更具现代化、智能化，更好地为我国医药事业的发展保驾护航。

参考文献：

[1]刘巍,陈易新.药物警戒的概念与起源[J].中国执业药师,2008,5(07):16-18.

[1]董铎,吴桂枝,程刚.欧盟新法规下的药物警戒制度简介[J].中国药物警戒,2012,9(11):662-665.

[2]王涛，王丹，董铎. 构建中国药物警戒体系的思考[J]. 中国食品药品监管. 2019.01(180):37-41.

[3]孙巍巍. 我国药物警戒的研究现状与发展[A]. 中国药学会临床中药学专业委员会.第二届临床中药学大会论文集[C].中国药学会临床中药学专业委员会:中国药学会,2018:3.

[4]袁林，张皋彤，孙蔷.中国加入ICH 始末及其重要意义[J].中国食品药品监管.2018.9（176）：4-16.

[5]国家药品监督管理局 《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》政策解读

编辑：李金凤、范婷婷、王萍、许慧、景成、刘素平、高妮、赵倩南、李洁云、王瀚辉

邮箱：journal@giantcro.com

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